Hantaviry

Upraveno podle ECDC: https://www.ecdc.europa.eu/en/infectious-disease-topics/hantavirus-infection/factsheet-orthohantavirus-infections)

Výskyt: V zemích EU/EHP se hlásí ročně přibližně 1 500 a 5 000 případů virových hemoragických horeček u lidí vyvolaných orthohantaviry [25]; virus Puumala je nejčastěji identifikovanou příčinou hlášených infekcí. Vzhledem k typicky mírným příznakům může infekce virem Puumala zůstat nediagnostikována. V důsledku toho mohou být tyto infekce častější, než ukazuje hlášení [26]. Hlášené případy orthohantavirů u lidí v průběhu let kolísají. Tyto výkyvy mohou být způsobeny množstvím rezervoárových hostitelů, klimatickými faktory nebo četností interakcí mezi člověkem a hostitelem [16-20].

V České republice bylo od roku 2018 do začátku května 2026 hlášeno 71 případů hemoragické horečky s renálním syndromem (dg. A98.5) a 2 případy hantavirového pulmonálního syndromu (dg. B33.4), nebylo hlášeno žádné úmrtí v souvislosti s těmito diagnózami (zdroj ISIN).

Definice případu: Infekce orthohantaviry mohou způsobit hemoragickou horečku s renálním syndromem (HFRS), klinický syndrom charakterizovaný horečkou a akutním selháním ledvin. HFRS je v EU onemocnění podléhající hlášení v rámci virových hemoragických horeček (VHF) a definice případu v EU pro sledování VHF je stanovena v prováděcím rozhodnutí Komise (EU) 2018/945 ze dne 22. června 2018 [1].

Původce onemocnění, patogen: Orthohantaviry (dříve známé jako rod Hantavirus) jsou obalené, segmentované, jednovláknové RNA viry, které patří do čeledi Hantaviridae [1]. Orthohantaviry přenášejí hlodavci a zahrnují lidské patogeny [2].

Orthohantaviry mohou u lidí způsobit závažná onemocnění. V Eurasii mohou způsobit hemoragickou horečku s renálním syndromem virus Dobrava (DOBV, Orthohantavirus dobravaense), virus Hantaan (HTNV, O. hantanense), virus Soul (SEOV, O. seoulense) a další orthohantaviry přenášené prostřednictvím myší a krys. V Evropě virus Puumala (PUUV, O. puumalaense), přenášený hraboši, typicky způsobuje mírnější formu HFRS známou jako nephropathia epidemica (NE). Dalším orthohantavirem přenášeným hrabošem napříč Eurasií je virus Tula (TULV, O. tulaense), který může způsobit mírné infekce.

V Americe mohou způsobit hantavirový kardiopulmonální syndrom (HPS) virus Sin Nombre (SNV, O. sinnombreense), Andes virus (ANDV, O. andesense) a další orthohantaviry přenášené hlodavci [4]. V Evropě jsou infekce orthohantaviry u lidí nejčastěji způsobeny virem Puumala, v menší míře virem Dobrava [5]. V Evropě byly občas zdokumentovány i případy způsobené viry Soul a Tula [6-10].

Inkubační doba: je přibližně tři týdny a může se pohybovat mezi 10 dny a šesti týdny [4].

Klinické projevy:

• Hemoragická horečka s renálním syndromem (HFRS) může mít subklinický nebo mírný průběh, ale onemocnění může mít i těžký a fatální průběh, v závislosti na původci, imunitní odpovědi pacienta a genetických faktorech. Onemocnění je primárně charakterizováno zvýšenou vaskulární permeabilitou, hypotenzí, trombocytopenií a akutním selháním ledvin [3].

HFRS probíhá v pěti fázích: febrilní, hypotenzní, oligurické, polyurické a rekonvalescenční. Tyto fáze se však mohou překrývat a často je obtížné je rozlišit. Onemocnění obvykle začíná příznaky podobnými chřipce, jako je vysoká horečka, bolest hlavy, myalgie, nevolnost a bolesti břicha a zad [3]. Febrilní fáze trvá přibližně tři až sedm dní a je často doprovázena poruchami zraku. Oční příznaky jsou běžné během akutní infekce virem Puumala.

V rané akutní fázi vede vaskulární permeabilita k hypotenzní fázi, která může trvat několik hodin až dva dny. V závažných případech se může objevit arteriální hypotenze a ireverzibilní šok. Tato fáze je často doprovázena trombocytopenií, která se vyskytuje u většiny případů HFRS, stejně jako koagulopatie a hemoragickými projevy, včetně petechií na kůži a sliznicích, hematemézy, epistaxe, melény, hematurie a v závažných případech gastrointestinálního krvácení a fatálního intracerebrálního krvácení. Závažné krvácení je u pacientů s HFRS v Evropě vzácné [3,4,6].

Oligurická fáze obvykle trvá jeden až 16 dní a je charakterizována oligurií nebo anurií u přibližně 30 % případů [4,7,8], přičemž závažné případy vyžadují dialýzu. V této fázi onemocnění je běžné akutní selhání ledvin, přičemž jako důležité laboratorní ukazatele slouží zvýšené hladiny kreatininu a močoviny v séru.

Kromě poškození ledvin se u některých pacientů mohou vyskytnout také komplikace plicní, pankreatobiliární, endokrinní a kardiovaskulární a komplikace spojené s centrálním nervovým systémem [8,9]. U HFRS lze také pozorovat elektrokardiografické abnormality, bradykardii, intersticiální infiltráty v plicích, pleurální výpotky a plicní edém.

Nástup polyurické fáze, která trvá několik dní až dva týdny, je pozitivním prognostickým znakem, který naznačuje zlepšení funkce ledvin.

V Evropě je hospitalizováno 30 až 50 % potvrzených případů HFRS, přičemž nejzávažnější případy vyžadují intenzivní péči [10]. U pacientů infikovaných virem Dobrava je onemocnění obecně závažné, s příznaky zahrnujícími ascites, pleurální výpotek, krvácení, oligurii/anurii a nutnost dialýzy. Smrtnost je 10–12 % [11]. Infekce virem Puumala (vedoucí k NE) jsou obvykle mírné a mají smrtnost nižší než 1 %.

HFRS může být fatální v důsledku šoku, komplikací renální insuficience a multiorgánového selhání.

Rekonvalescence je obvykle prodloužená a trvá až šest měsíců. Většina pacientů se plně uzdraví a funkce ledvin se obvykle obnoví.

• Hantavirový (kardio)pulmonální syndrom (HPS): Počáteční fáze připomíná chřipku – horečka, únava, bolesti svalů (zejména zad a ramen), bolesti hlavy a zažívací obtíže. Po několika dnech nastupuje suchý kašel a dušnost, které rychle progredují v akutní selhání plic. Osoby, které přežijí akutní fázi provázenou smrtností 35 až 50 % se mohou uzdravit během týdne až měsíce bez jakýchkoli následků.

Epidemiologie: Hostitely virů z čeledi Hantaviridae jsou hlodavci, rejsci, netopýři, ryby a plazi a další [1]. Z těchto hostitelů byly s lidskými infekcemi spojeny pouze viry přenášené hlodavci. Viry rodu Orthohantavirus jsou přenášeny hlodavci a lze je geneticky rozdělit do tří hlavních skupin:

1. viry přenášené prostřednictvím krys a myší Starého světa (Muridae-borne);
2. viry přenášené hraboši a lumíky (Arvicolinae-borne); a
3. viry přenášené prostřednictvím krys a myší Nového světa (Sigmodontinae a Neotominae, také známé jako non-arvicolinae Cricetidae) [2].

Hostitelští hlodavci z čeledi Muridae jsou rozšířeni po celém světě, s výjimkou Antarktidy. Případy HFRS u lidí však byly hlášeny pouze z Evropy a Asie [15]. Stejně jako u myších hlodavců se druhy podčeledi Arvicolinae široce rozšířily na více kontinentů, zejména do Evropy, Asie a Severní Ameriky. Orthohantaviry přenášené arvikolinními hlodavci (např. hraboši) většinou způsobují onemocnění nephropathia epidemica [15], nebo jsou nepatogenní, tyto případy jsou většinou hlášeny z Evropy [15].

Infekce u hostitelského hlodavce je perzistentní; hlodavec vylučuje virus, má specifické protilátky a nevykazuje žádné známky akutní infekce [22]. Jakmile je hraboš bělohlavý nakažený, může virus vylučovat po zbytek svého života [23,24].

Přenos: Hlavní cestou přenosu orthohantavirů na člověka je vdechnutí aerosolů kontaminovaných virem z moči, stolice nebo slin infikovaných hlodavců. Možnou cestou přenosu infekce je také kousnutí hlodavci, i když je to vzácné [27]. Riziko přenosu se zvyšuje v souvislosti s venkovními aktivitami (např. zemědělství, lesnictví, zahradničení a rekreační aktivity) nebo při úklidu místností, jako jsou sklepy a půdy. Virémie může být krátká, ale v závažných případech může být prodloužená [29].

Ačkoli byla RNA viru Puumala detekována ve slinách pacientů [30], přenos z člověka na člověka byl dosud prokázán pouze u viru Andes, který je endemický v Jižní Americe [31,32]. U viru Dobrava ani Puumala nebyl potvrzen vertikální přenos během těhotenství, ačkoli byl pozorován pasivní přenos imunoglobulinů [33]. Byl hlášen přenos Andes viru mateřským mlékem [34], což může mít i potenciál pro sexuální přenos [35].

Diagnostika: Klinická diagnóza ortohantavirových infekcí může být stanovena podle symptomů a anamnézy možného kontaktu s hlodavcem nebo podle cestovní anamnézy do oblastí, kde je známo, že se orthohantaviry vyskytují u volně žijících živočichů. Laboratorní diagnostika ortohantavirů u pacientů se provádí většinou sérologicky, molekulární metody (detekce virové RNA) jsou užitečné v prvním týdnu onemocnění, zejména v zemích, kde cirkulují různé orthohantaviry. Molekulární detekce ortohantavirů u pacientů může být náročná, protože virémie může být krátká, ale je citlivější než sérologie v časných vzorcích a v závažných případech [15]. Izolace ortohantavirů je u pacientů zřídka úspěšná, ale lze ji provést pro výzkumné účely, zejména z hostitelských hlodavců. V případě pokusu o izolaci byly použity buněčné linie Vero E6 a sériové pasáže. Manipulace a izolace virů však vyžaduje úroveň biologické bezpečnosti (BSL) 2 pro PUUV a BSL 3 pro orthohantaviry způsobující HFRS a HPS kvůli jejich klasifikaci rizika podle směrnice ES 2000/54/ES.

Terapie: V současné době neexistuje žádný schválený antivirový lék na ortohantavirové infekce a léčba je převážně symptomatická. Podpůrná terapie obvykle zahrnuje infúze elektrolytů a hydrataci, dialýzu pro urémii. Antivirotikum ribavirin se aplikuje intravenózně pacientům s těžkým onemocněním ke snížení smrtnosti a k prevenci progrese oligurie a akutního selhání ledvin [15]. Randomizovaná, otevřená studie však odhalila nedostatečnou účinnost a bezpečnost (nežádoucí vedlejší účinky) léčby ribavirinem u mírně probíhajících infekcí virem Puumala [38]. U závažných průběhů onemocnění s výskytem syndromu akutní respirační tísně a těžkého akutního postižení ledvin, může být nutná mechanická ventilace a kontinuální renální substituční terapie.

Výzkum a vývoj stále probíhají a zkoumají se terapeutické strategie, jako jsou antivirové léky, imunoterapie a kandidátní vakcíny. Jako potenciální terapeutická možnost byl použit Ikatibant acetát, antagonista receptoru bradykininu [39].

S výjimkou viru Andes se orthohantaviry z člověka na člověka nepřenášejí, proto izolace pacientů není nutná.

Prevence a kontrolní opatření v oblasti veřejného zdraví: Prevence infekcí lidskými orthohantaviry se zaměřuje především na hubení hlodavců, vyhýbání se kontaktu s exkrementy hlodavců (jako je moč, sliny nebo trus) a minimalizaci expozice prachu kontaminovanému virem [40]. Hubení hlodavců by mělo zahrnovat eliminaci zdrojů potravy v domácnosti a jejím okolí, opatření k zabránění vstupu hlodavců, používání pastí na hlodavce a odstraňování potenciálních hnízdišť v blízkosti domácnosti [41]. Další doporučení zahrnují čištění prostor kontaminovaných trusem hlodavců dezinfekčními prostředky, větrání místností před vstupem do nich a nošení gumových rukavic a roušek ke snížení rizika expozice.

Na úrovni populace je důležitým preventivním opatřením šíření informací o rizicích kontaktu s hostitelským hlodavcem, způsobech přenosu a možnostech osobní ochrany obyvatel a návštěvníků v endemických oblastech. Komunikační strategie zaměřené na širokou veřejnost a zdravotnické pracovníky jsou klíčové pro prevenci v období mimo epidemii a pro rychlou reakci v případě ohniska nákazy.

Kontrola infekcí, osobní ochrana a prevence (pro zdravotnická zařízení): V EU/EHP není v současné době schválena vakcína proti infekci ortohantavirem ani souvisejícím onemocněním. Inaktivované celovirové vakcíny proti HTNV nebo SEOV se používají v Jižní Koreji a Číně, ale studie prokázaly, že mají nízkou účinnost [42].

Osobní ochranná opatření pro osoby v rizikových skupinách (např. v povoláních souvisejících s lesnictvím, zemědělstvím, armádou a outdoorovými aktivitami) zahrnují vyhýbání se kontaktu s kontaminovanými exkrementy hlodavců, nošení ochranných roušek a rukavic a používání dezinfekčních prostředků při manipulaci s hostitelskými hlodavci nebo při kontaktu s jejich exkrementy. Bylo prokázáno, že virus Puumala zůstává infekční při pokojové teplotě přibližně dva týdny a při nižších teplotách se toto prodlužuje až na šest týdnů [43]. Laboratorní práce s orthohantaviry by se měla řídit národními pokyny a hodnocením rizik specifických pro daný patogen.

Zdroje:

1. Bradfute SB, Calisher CH, Klempa B, Klingstrom J, Kuhn JH, Laenen L, et al. ICTV Virus Taxonomy Profile: Hantaviridae 2024. J Gen Virol. 2024 Apr;105(4) Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/38587456
2. Mull N, Seifert SN, Forbes KM. A framework for understanding and predicting orthohantavirus functional traits. Trends Microbiol. 2023 Nov;31(11):1102-10. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/37277284
3. Vial PA, Ferres M, Vial C, Klingstrom J, Ahlm C, Lopez R, et al. Hantavirus in humans: a review of clinical aspects and management. Lancet Infect Dis. 2023 Sep;23(9):e371-e82. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/37105214
4. Jonsson CB, Figueiredo LT, Vapalahti O. A global perspective on hantavirus ecology, epidemiology, and disease. Clin Microbiol Rev. 2010 Apr;23(2):412-41. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20375360
5. Hautala N, Kauma H, Vapalahti O, Mähönen SM, Vainio O, Vaheri A, et al. Prospective study on ocular findings in acute Puumala hantavirus infection in hospitalised patients. Br J Ophthalmol. 2011 Apr;95(4):559-62.
6. Sundberg E, Hultdin J, Nilsson S, Ahlm C. Evidence of Disseminated Intravascular Coagulation in a Hemorrhagic Fever with Renal Syndrome—Scoring Models and Severe Illness. PloS one. 2011;6(6):e21134. Available at: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0021134
7. Turčinov D, Puljiz I, Markotić A, Kuzman I, Begovac J. Clinical and laboratory findings in patients with oliguric and non-oliguric hantavirus haemorrhagic fever with renal syndrome: an analysis of 128 patients. Clin Microbiol Infect. 2013 Jul;19(7):674-9.
8. Pal E, Korva M, Resman Rus K, Kejzar N, Bogovic P, Kurent A, et al. Sequential assessment of clinical and laboratory parameters in patients with hemorrhagic fever with renal syndrome. PloS one. 2018;13(5):e0197661. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29791494
9. Vaheri A, Henttonen H, Mustonen J. Hantavirus Research in Finland: Highlights and Perspectives. Viruses. 2021 Jul 26;13(8) Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/34452318
10. Vaheri A, Henttonen H, Voutilainen L, Mustonen J, Sironen T, Vapalahti O. Hantavirus infections in Europe and their impact on public health. Rev Med Virol. 2013 Jan;23(1):35-49. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22761056
11. Papa A. Dobrava-Belgrade virus: phylogeny, epidemiology, disease. Antiviral Res. 2012 Aug;95(2):104-17.
12. Mustonen J, Vaheri A, Porsti I, Makela S. Long-Term Consequences of Puumala Hantavirus Infection. Viruses. 2022 Mar 14;14(3) Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/35337005
13. Lupusoru G, Lupusoru M, Ailincai I, Bernea L, Berechet A, Spataru R, et al. Hanta hemorrhagic fever with renal syndrome: A pathology in whose diagnosis kidney biopsy plays a major role (Review). Exp Ther Med. 2021 Sep;22(3):984. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/34345266
14. Connolly-Andersen AM, Hammargren E, Whitaker H, Eliasson M, Holmgren L, Klingstrom J, et al. Increased risk of acute myocardial infarction and stroke during hemorrhagic fever with renal syndrome: a self-controlled case series study. Circulation. 2014 Mar 25;129(12):1295-302. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24398017
15. Avsic-Zupanc T, Saksida A, Korva M. Hantavirus infections. Clin Microbiol Infect. 2019 Apr;21S:e6-e16. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24750436
16. Klempa B. Hantaviruses and climate change. Clin Microbiol Infect. 2009 Jun;15(6):518-23. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19604276
17. Reusken C, Heyman P. Factors driving hantavirus emergence in Europe. Curr Opin Virol. 2013 Feb;3(1):92-9. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23384818
18. Kallio ER, Begon M, Henttonen H, Koskela E, Mappes T, Vaheri A, et al. Cyclic hantavirus epidemics in humans–predicted by rodent host dynamics. Epidemics. 2009 Jun;1(2):101-7. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21352757
19. Tersago K, Verhagen R, Servais A, Heyman P, Ducoffre G, Leirs H. Hantavirus disease (nephropathia epidemica) in Belgium: effects of tree seed production and climate. Epidemiol Infect. 2009 Feb;137(2):250-6. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18606026
20. Buceta J, Escudero C, de la Rubia FJ, Lindenberg K. Outbreaks of Hantavirus induced by seasonality. Phys Rev E Stat Nonlin Soft Matter Phys. 2004 Feb;69(2 Pt 1):021906. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14995490
21. Tadin A, Bjedov L, Margaletic J, Zibrat B, Krajinovic LC, Svoboda P, et al. High infection rate of bank voles (Myodes glareolus) with Puumala virus is associated with a winter outbreak of haemorrhagic fever with renal syndrome in Croatia. Epidemiol Infect. 2014 Sep;142(9):1945-51.
22. Vaheri A, Vapalahti O, Plyusnin A. How to diagnose hantavirus infections and detect them in rodents and insectivores. Rev Med Virol. 2008 Jul-Aug;18(4):277-88. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18464294
23. Voutilainen L, Kallio ER, Niemimaa J, Vapalahti O, Henttonen H. Temporal dynamics of Puumala hantavirus infection in cyclic populations of bank voles. Sci Rep. 2016 Feb 18;6:21323. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26887639
24. Voutilainen L, Sironen T, Tonteri E, Back AT, Razzauti M, Karlsson M, et al. Life-long shedding of Puumala hantavirus in wild bank voles (Myodes glareolus). J Gen Virol. 2015 Jun;96(Pt 6):1238-47. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25701819
25. Surveillance Atlas of Infectious Diseases. ECDC. 2026. Available at: https://atlas.ecdc.europa.eu/public/
26. Latronico F, Maki S, Rissanen H, Ollgren J, Lyytikainen O, Vapalahti O, et al. Population-based seroprevalence of Puumala hantavirus in Finland: smoking as a risk factor. Epidemiol Infect. 2018 Feb;146(3):367-71. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29310747
27. Douron E, Moriniere B, Matheron S, Girard PM, Gonzalez JP, Hirsch F, et al. HFRS after a wild rodent bite in the Haute-Savoie–and risk of exposure to Hantaan-like virus in a Paris laboratory. Lancet. 1984 Mar 24;1(8378):676-7. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/6142362
28. Vapalahti K, Virtala AM, Vaheri A, Vapalahti O. Case-control study on Puumala virus infection: smoking is a risk factor. Epidemiol Infect. 2010 Apr;138(4):576-84. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19781114
29. Korva M, Saksida A, Kejzar N, Schmaljohn C, Avsic-Zupanc T. Viral load and immune response dynamics in patients with haemorrhagic fever with renal syndrome. Clin Microbiol Infect. 2013 Aug;19(8):E358-66. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23573903
30. Pettersson L, Klingstrom J, Hardestam J, Lundkvist A, Ahlm C, Evander M. Hantavirus RNA in saliva from patients with hemorrhagic fever with renal syndrome. Emerg Infect Dis. 2008 Mar;14(3):406-11. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18325254
31. Martinez VP, Di Paola N, Alonso DO, Perez-Sautu U, Bellomo CM, Iglesias AA, et al. „Super-Spreaders“ and Person-to-Person Transmission of Andes Virus in Argentina. N Engl J Med. 2020 Dec 3;383(23):2230-41. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/33264545
32. Martinez VP, Bellomo C, San Juan J, Pinna D, Forlenza R, Elder M, et al. Person-to-person transmission of Andes virus. Emerg Infect Dis. 2005 Dec;11(12):1848-53. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16485469
33. Hofmann J, Fuhrer A, Bolz M, Waldschlager-Terpe J, Meier M, Ludders D, et al. Hantavirus infections by Puumala or Dobrava-Belgrade virus in pregnant women. J Clin Virol. 2012 Nov;55(3):266-9. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22877560
34. Ferres M, Martinez-Valdebenito C, Angulo J, Henriquez C, Vera-Otarola J, Vergara MJ, et al. Mother-to-Child Transmission of Andes Virus through Breast Milk, Chile(1). Emerg Infect Dis. 2020 Aug;26(8):1885-8. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32687024
35. Zust R, Ackermann-Gaumann R, Liechti N, Siegrist D, Ryter S, Portmann J, et al. Presence and Persistence of Andes Virus RNA in Human Semen. Viruses. 2023 Nov 17;15(11) Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/38005942
36. Kallio-Kokko H, Vapalahti O, Lundkvist A, Vaheri A. Evaluation of Puumala virus IgG and IgM enzyme immunoassays based on recombinant baculovirus-expressed nucleocapsid protein for early nephropathia epidemica diagnosis. Clin Diagn Virol. 1998 May 1;10(1):83-90. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9646005
37. Erdin M, Stanoeva KR, Mogling R, Korva M, Knap N, Resman Rus K, et al. External quality assessment of orthohantavirus and lymphocytic choriomeningitis virus molecular detection and serology in Europe, 2021. Euro Surveill. 2023 Oct;28(40) Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/37796441
38. Malinin OV, Platonov AE. Insufficient efficacy and safety of intravenous ribavirin in treatment of haemorrhagic fever with renal syndrome caused by Puumala virus. Infect Dis (Lond). 2017 Jul;49(7):514-20. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28276794
39. Vaheri A, Strandin T, Jaaskelainen AJ, Vapalahti O, Jarva H, Lokki ML, et al. Pathophysiology of a severe case of Puumala hantavirus infection successfully treated with bradykinin receptor antagonist icatibant. Antiviral Res. 2014 Nov;111:23-5. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25194993
40. European Centre for Disease Prevention and Control. Prevention measures and communication strategies for hantavirus infection in Europe. Stockholm: ECDC; 2014.
41. Koivula TT, Tuulasvaara A, Hetemaki I, Makela SM, Mustonen J, Sironen T, et al. Regulatory T cell response correlates with the severity of human hantavirus infection. J Infect. 2014 Apr;68(4):387-94. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24269676
42. Liu R, Ma H, Shu J, Zhang Q, Han M, Liu Z, et al. Vaccines and Therapeutics Against Hantaviruses. Front Microbiol. 2019;10:2989. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32082263
43. Kallio ER, Klingstrom J, Gustafsson E, Manni T, Vaheri A, Henttonen H, et al. Prolonged survival of Puumala hantavirus outside the host: evidence for indirect transmission via the environment. J Gen Virol. 2006 Aug;87(Pt 8):2127-34. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16847107